怪獸電力公司是怪獸世界裡規模最大的電力公司，供給怪獸世界所使用的能源，簡稱「怪電」，他們的能量來源自人類世界小孩的尖叫聲。 怪電員工主要的工作就是出沒在全世界小孩房間的衣櫥裡，嚇唬小孩以取得能源。 如今，人類世界的小朋友膽子越來越大，也就越來越難受驚嚇，於是怪獸的世界產生嚴重的能源危機。 詹姆斯蘇利文﹝約翰古德曼飾演﹞，綽號「毛怪」是怪電公司業績最頂尖的業務員，他的體形壯碩、毛茸茸加上兩隻牛角的長相人見人怕，但是事實上，他卻是超級菩薩心腸的大好人。 他的合作夥伴，麥克瓦索斯基﹝比利克里斯多飾演﹞，綽號「大眼仔」是一隻綠色的獨眼怪。他們倆個合作無間，共同創造出史無前例的輝煌成績。 然而，某天，毛怪在下班後空無一人的工廠裡發現一道門，同時還發現一個誤闖怪獸世界的人類小女孩。雖然怪獸們以嚇唬小孩維生，但是他們卻深信人類的小孩身上有劇毒，會致人於死，也就是說，其實，怪獸們也非常懼怕人類。 從來沒有怪獸膽敢犯下將人類小孩帶到怪獸世界的錯誤，因為這將會導致怪獸世界的滅亡。 不料，毛怪菩薩心腸大發慈悲，決定將小女孩送回人類的世界，於是展開驚險刺激的一段旅程，非但要躲過安全人員的追捕，還得從數百萬扇的門中找到小女孩的那一扇，才能將小女孩安全送回.....

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